Omicron 揭示了人類免疫的什麼

免疫學家已競相研究如何預防 SARS-CoV-2 的多種變體。他們的研究產生了豐富的見解和一些驚喜。卡桑德拉·威利亞德 02 02 2022 

沒有人預料到 Omicron 會以多快的速度席捲全球。儘管在許多國家該變體的激增開始下降，但全球病例數仍在上升。1 月的最後一周新增確診病例約 2300 萬例；之前的峰值達到每週約 500 萬。陷入困境的公共衛生官員仍在努力遏制病毒的傳播，以免感染 COVID-19 的人使醫院不堪重負。

Omicron 還向免疫學家提出了一個新的緊迫難題。初步數據表明，圍繞原始 SARS-CoV-2 設計的現有疫苗並不能提供太多防止感染該變體的保護，即使它們似乎確實降低了住院或死亡的風險。兩劑信使 RNA 疫苗所提供的保護作用在第二劑1、2後幾個月內降至 40% 以下。但第三劑“加強劑”似乎有幫助。一份報告發現，在第三次注射後的兩週內，大約 60% 至 70% 的保護免受感染1，並且對嚴重疾病的保護似乎很強大2。

“這非常令人興奮，”波特蘭俄勒岡健康與科學大學的免疫學家 Mark Slifka 說。這也有點令人驚訝。為什麼第三次遇到針對原始病毒刺突蛋白的疫苗——它用於進入細胞——會對抗這種在刺突中有 30 多個突變的變體？

人類免疫系統記住過去感染的能力是其標誌之一，但不能保證持久的反應。一些感染和免疫接種會引發終身保護，但對於其他人來說，反應是溫和的，需要以加強注射或重新配製的新疫苗的形式定期提醒。COVID-19 迫使世界有機會探索這種複雜而重要的生物現象的複雜性。“這是一個了不起的自然實驗，”紐約市哥倫比亞大學的免疫學家 Donna Farber 說。“這只是一個實時觀察人類免疫反應的令人難以置信的機會。”

Omicron如何傳播得如此之快？高病毒載量不是答案

人們已經掌握了大約 100 億支 COVID-19 疫苗的疫苗，並且在全球範圍內有五種令人擔憂的變種正在流行，科學家們正爭先恐後地回答關鍵問題。疫苗接種可以保護人們多長時間？這種保護會是什麼樣子？當然，針對原始 SARS-CoV-2 開發的疫苗將如何對抗其他變體，例如 Omicron？

賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院的免疫學家 John Wherry 說：“我們正處於發現浪潮的開端。” 出現的內容不僅對於對抗 COVID-19 至關重要，而且對於理解免疫記憶的一些最基本特徵也至關重要。

讓回憶持久

病原體進入人體後，免疫系統很快就會發揮作用。但針對病毒和細菌的特化細胞可能需要幾天的時間才能加入戰鬥。這些 B 細胞和 T 細胞可以根除感染；戰鬥結束後，他們想起了入侵者。

密蘇里州聖路易斯華盛頓大學醫學院的免疫學家 Ali Ellebedy 說，B 細胞“是第一反應者”。在第一次接觸病原體時，被激活的 B 細胞會迅速分裂並分化成漿細胞，從而產生稱為抗體的蛋白質。抗體可以標記可疑的入侵者進行破壞，有些抗體可能會與病原體的一部分結合，從而阻止它完全感染細胞。這些是“中和”抗體。“它們是唯一可以真正給你帶來絕育免疫力的東西，”加州拉霍亞免疫學研究所的免疫學家 Shane Crotty 說。這就是為什麼研究人員通常使用這些抗體的存在作為免疫保護的代表。

到 2020 年 9 月，一些研究3、4報告說，從 COVID-19 中恢復過來的人的中和抗體水平正在下降。一些專家警告說，對 SARS-CoV-2 的免疫力可能因此轉瞬即逝。

Omicron 是從哪裡來的？三個關鍵理論

然而，免疫學家並不感到驚訝。感染後抗體應該會減弱。產生抗體的短命 B 細胞會迅速死亡。“這是我們永遠知道的事情，”佐治亞州亞特蘭大埃默里大學埃默里大學埃默里疫苗中心的免疫學家和主任拉菲·艾哈邁德說。

重要的是，如果病原體再次出現，身體是否會製造出能夠針對病原體的長壽 B 細胞。這些細胞通常在稱為生髮中心的內部結構中發育，這些結構在感染期間出現在淋巴結中，並充當一種 B 細胞訓練營。在那裡，細胞繁殖並獲得突變。只有那些能產生最好的抗體、最牢固地附著在病毒表面的抗體才能存活下來。Ellebedy 說，這“幾乎是一個篩選過程”。

在一個月左右的時間裡，一些產生這些超級粘合劑的細胞變成了在血液中循環的記憶 B 細胞。它們不產生抗體，但如果它們遇到病毒或其蛋白質，它們可以迅速分裂並變成產生抗體的漿細胞。其餘的變成長壽的漿細胞，主要存在於骨髓中，並分泌少量但穩定的高質量抗體流。“這些細胞基本上與我們一起度過餘生，”Ellebedy 說。

感染後抗體水平下降是正常的。免疫學家真正想知道的是，衰退會在哪裡——或者是否——會停止。2020 年 4 月，艾哈邁德和他的團隊開始研究從 COVID-19 中康復的人。科學家們發現，這些人的抗體水平在感染後的頭兩三個月內迅速下降。但是，大約四個月後，研究人員看到曲線開始變平。他們在前八個月5發布了結果，但現在有長達 450 天的數據，艾哈邁德對他們所看到的感到鼓舞。到目前為止，“看看曲線的形狀，它看起來非常好”，他說。“確實很穩定。”

疫苗接種後的免疫反應或多或少模仿了感染後發生的情況，但有一個主要區別。在 SARS-CoV-2 感染中，免疫系統會看到整個病毒。然而，最有效的疫苗只使用一種病毒蛋白來引發反應：尖峰。疫苗接種後抗體水平是否也會趨於平穩尚不清楚。Wherry 和他的同事在第一次注射後 6 個月內分析了 61 人的免疫反應，發現抗體水平在第二次注射後大約一周達到峰值，然後在幾個月內迅速下降。之後，他們下降得更慢6。

“殺手”免疫細胞仍能識別 Omicron 變體

隨著這種下降，保護也隨之下降。這些鏡頭早在 2020 年 12 月就在一些國家廣泛使用，最初顯示出令人印象深刻的效果。但到 2021 年 7 月，突破性感染的報導開始浮出水面。以色列使用輝瑞-BioNTech mRNA 疫苗發起了積極的疫苗接種運動，其數據表明，該疫苗對感染的保護在 5 個月內從 95% 下降到僅 39%（見go.nature.com/3hjdxtn；希伯來語和英語）。

這些數字聽起來好像疫苗正在步履蹣跚。研究人員已經看到，隨著時間的推移，它確實會失去阻止感染的能力。但疫苗保留了預防嚴重疾病的能力。對感染的保護可能正在減弱，但對住院的保護似乎仍在持續。“你可能會擁有多年的保護性免疫力，”克羅蒂說。

細胞會拯救我們

免疫記憶不僅僅依賴於抗體。即使抗體水平下降，記憶 B 細胞也可以識別返回的入侵者，分裂並迅速開始產生抗體來對抗它。而且記憶 B 細胞的反應會隨著時間的推移而改善，至少在短期內是這樣。接種疫苗六個月後，Wherry 研究中的個體6的記憶 B 細胞數量增加，這些細胞不僅對原始的 SARS-CoV-2 有反應，而且對其他三種關注的變體也有反應。

然後是 T 細胞，免疫記憶的第三大支柱。在與抗原接觸後，它們會繁殖成一個效應細胞池，這些細胞可以消除感染。殺傷性 T 細胞快速分裂以刺殺受感染的細胞，各種類型的輔助性 T 細胞分泌化學信號，刺激免疫系統的其他部分，包括 B 細胞。威脅過去後，其中一些細胞作為記憶 T 細胞持續存在。

有些人可能攜帶來自過去冠狀病毒感染的記憶 T 細胞——例如引起普通感冒的那些——可以識別 SARS-CoV-2。這些細胞可以幫助抵抗感染，甚至完全阻止感染。一項研究7發現，接觸過 SARS-CoV-2 但從未檢測出陽性的醫護人員對感染有微妙的反應跡象。研究人員推測，交叉反應性 T 細胞在感染髮生之前就將其關閉。領導這項研究的倫敦大學學院免疫學家 Mala Maini 說：“這些人確實感染了某種最鬆散的詞義。” 但是“周圍可能沒有太多病毒，因為它很快就被關閉了”。

這個想法仍然存在爭議，這種現象可能很少見。記憶細胞通常不能像中和抗體那樣阻止感染，但它們不一定需要。對於 COVID-19，感染會很快發生，但需要一段時間才能導致嚴重的疾病。這給了記憶 T 細胞一些時間來完成它們的工作。Crotty 說，當重新暴露於病毒或增強劑時，這些細胞會超速運轉，“瘋狂地增殖”。“在 24 小時內，你的記憶 T 細胞數量可以增加十倍。” 他補充說，這可能還不夠快，不足以對生病產生太大影響。但它可能足夠快以防止住院。

COVID疫苗的免疫力正在減弱——這有多重要？

病毒要找到繞過 T 細胞反應的方法要困難得多。這是因為一個人的 T 細胞識別病毒的不同部分，而不是另一個人的 T 細胞。因此，病毒可能會發生變異以逃避一個人的 T 細胞反應，但不能逃避另一個人的 T 細胞反應。“逃離在人口層面上毫無意義，”克羅蒂說。此外，T 細胞可以看到抗體無法看到的病毒部分（或刺突蛋白），包括不太可能發生突變的部分。

幾項研究發現，儘管有大量突變8、9 ，接種過疫苗或感染過 SARS-CoV-2 的人對 Omicron 的 T 細胞反應與對 Delta 變體的反應大致相同。對 Omicron 傳播的觀察也表明確實如此。T 細胞反應也可能有助於推動被稱為“脫鉤”的現象。在因過去感染或接種疫苗而具有較高免疫力的地區，Omicron的病例數迅速上升，但住院和死亡人數的增長要慢得多。

免疫的進化

一種完美的疫苗會引發一種免疫反應，這種反應不僅持久，而且範圍廣泛，可以在病毒變異和進化時抵禦病毒。隨著 Omicron 的肆虐，疫苗似乎已經失去了一些優勢。但是免疫系統仍然有許多技巧來應對不斷變化的病毒。

其中一個技巧發生在生髮中心內。在那裡，B 細胞訓練不僅提高了抗體與其原始靶標的結合程度；它還可以增加他們識別的結合位點的數量，增加他們識別變體的機率。

“間接地，疫苗接種的全部成功取決於生髮中心的強大程度，”Ellebedy 說。教條表明，沒有生髮中心，“我們就沒有記憶”。

但這可能並不完全正確。伊利諾伊州芝加哥市西北大學范伯格醫學院人類免疫生物學中心主任 Stephanie Eisenbarth 說，免疫系統有“一大堆其他途徑”，這些途徑更加細緻入微，研究較少。Eisenbarth 和她的同事的研究表明，即使是缺乏生髮中心能力的小鼠也能產生長壽的漿細胞10。這些細胞是如何產生的並不完全清楚，但就像通過生髮中心的漿細胞一樣，它們似乎與它們的目標緊密結合。

然而，新出現的數據表明，Omicron能夠在很大程度上規避過去感染或疫苗接種產生的抗體。輝瑞公司報告說，在接種過兩劑疫苗的人群中，Omicron 的中和作用（與最初的 SARS-CoV-2 相比）下降了 25 倍。為什麼第三劑加強劑可能會帶來保護並不完全清楚。

第三次注射可能會簡單地平等地提高所有抗體水平，包括可以識別 Omicron 未發生變化的刺突蛋白片段的一小部分抗體水平。“我們已經從公司發布的一些數據中知道，抗體可以非常、非常有效地增強，”Wherry 說。但看起來第三次射擊實際上增加了響應的廣度。

在一項研究11中，研究人員評估了接種過 Moderna、輝瑞-BioNTech 或強生公司疫苗的人的血液，以評估他們的抗體中和含有來自 SARS-CoV-2 變體的刺突蛋白的病毒的效果。接受一兩次劑量的個體的血液幾乎沒有中和 Omicron 的能力。但來自接受加強劑量 mRNA 疫苗的人的血液有效地對抗了這種變體。它們對 Omicron 的中和能力僅比對原始菌株低四到六倍。

接種過兩劑疫苗的人擁有可以與 Omicron 結合的記憶 B 細胞12。第三次注射可能會促使這些記憶細胞成為產生抗體的細胞。“記憶 B 細胞的主要工作之一是成為免疫系統猜測變體可能是什麼樣子的庫，”克羅蒂說。

Wherry 提供了另一種可能性。助推器可能會觸發生髮中心的形成，從而引發 B 細胞之間的另一級突變。“這是我們將要仔細觀察的事情之一，”他說。

COVID如何釋放RNA疫苗的力量

Slifka 假設疫苗的第一劑產生的抗體與易於獲得的刺突蛋白特徵很好地結合。當隨後的劑量到達時，現有抗體會迅速覆蓋這些可訪問的特徵，從而為 B 細胞留下較難獲得的目標。

然而，關於助推器的好消息伴隨著一個警告。目前尚不清楚增強保護將持續多長時間。來自英國的數據表明它可能會迅速下降13。三劑輝瑞-BioNTech 疫苗最初提供了 70% 的保護。但到了 10 週，對感染的保護下降到 45%。來自以色列的報告表明，第四劑加強劑似乎不能有效地提高保護作用。這表明最好的下一步可能是開發 Omicron 專用的助推器。

輝瑞和 Moderna 已經在研究此類刺戳的 mRNA 版本。1 月，輝瑞首席執行官 Albert Bourla 表示，一種 Omicron 專用疫苗應該準備在 3 月之前推出。然而，到那時，許多人已經感染了這種變體，並通過這種方式獲得了一些免疫力。輝瑞（Pfizer）也在研究一種包含原始尖峰和來自 Omicron 的尖峰的鏡頭。當然，最終目標是開發一種無需多次增強劑即可提供持久免疫力的刺戳。

神奇的成分

SARS-CoV-2 可以為學習如何改進疫苗接種提供其他機會。2019 年，Slifka 和他的同事 Ian Amanna 發表了一篇評論14研究了不同類型的疫苗並尋找可能有助於預測為什麼有些疫苗會誘導持久免疫而其他疫苗不會的模式。

在他們研究的疫苗類型中，最持久的保護往往來自活病毒疫苗。這些由已經改變的病原體組成，因此它們不會引起疾病。因為它們很好地模仿了實際感染，所以它們往往會引起持久的反應。但那些含有完整滅活病毒或病毒蛋白片段的那些也能引發良好的記憶。斯利夫卡說，似乎重要的是抗原停留的時間。“你不必長期感染，”他說，“但它必須在一定時間內保持對免疫系統的刺激。”

Slifka 和 Amanna 在論文中沒有包括 mRNA 疫苗——該技術並不常用——但這些似乎確實符合趨勢。對於 mRNA 疫苗，抗原由體內細胞產生（來自 mRNA 模板）。它只存在幾個星期。迄今為止的證據表明，免疫力也可能是短暫的。但是能夠在體內復制的 RNA 疫苗可能會帶來更持久的免疫力。

為危險的呼吸道病毒製造疫苗的競賽

SARS-CoV-2 為科學家提供了大量疫苗，可以在大流行的背景下進行觀察和比較，包括使用完整的滅活病毒的疫苗；蛋白質; 或 mRNA，或基於腺病毒的那些，例如牛津-阿斯利康或強生的產品。出現了驚喜。例如，注射強生疫苗後的反應最初引發的免疫反應比 mRNA 疫苗更弱，“然後隨著時間的推移它實際上開始變得更好”，亞利桑那大學的免疫學家 Deepta Bhattacharya 說在圖森。“那裡正在發生一些有趣的事情。”

科學家們也渴望了解當人們混合和匹配疫苗時會發生什麼。自大流行初期以來，一項名為 Com-CoV 的英國研究一直在調查這一現象。其最新數據15顯示，與接受第二劑相同疫苗的人相比，接受第一劑 Oxford-AstraZeneca 或 Pfizer-BioNTech 然後是 Moderna 的人具有更高的抗體反應。

“你可以把它想像成交叉訓練，”Wherry 說。混合和匹配不同種類的疫苗可能會產生更靈活、更多樣化的免疫記憶。

添加更多目標也可能觸發更好的保護。加州斯坦福大學的免疫學家巴里普倫德蘭說，目前最有效的疫苗針對的是刺突蛋白，但 T 細胞可以看到整個病毒。他認為免疫記憶就像一個巨大的吊燈，由三根細線懸掛：一根代表抗體反應，一根代表記憶 B 細胞，第三根代表記憶 T 細胞。每一個都很重要，應該在疫苗設計中加以考慮。如果其中一根或兩根線被切斷，“我們有信心站在它下面嗎？” 普倫德蘭問道。

對 SARS-CoV-2 具有廣泛、持久的中和活性的疫苗始終是一項艱鉅的任務。其中大部分歸結為病毒本身的性質。“如果你看看呼吸道感染，這些在歷史上一直很難預防，”艾哈邁德說。這適用於流感、呼吸道合胞病毒和“我們肯定會在普通感冒中看到它”。對於麻疹等全身性感染，病毒需要時間才能在全身傳播並引起疾病。對於呼吸道感染，它發生在入口點。對於這些病原體，預防嚴重疾病可能是任何人都希望得到的最好結果。

然而，許多人仍然持樂觀態度。“現在每個人和他們的母親都在研究 SARS-CoV-2，”佩雷爾曼醫學院的免疫學家 Scott Hensley 說。這種興趣的激增導致免疫學家在剖析免疫反應的能力方面取得了顯著進步。這些見解最終可能會幫助他們解開提供持久、廣泛保護的疫苗的配方。

“魔法醬是什麼？” 普倫德蘭問道。“其中隱藏著一個深刻的謎團，一個根本性的挑戰，如果它得到解決，將對疫苗學產生變革性的影響。”

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